En remerciement de leur aide précieuse pour avoir retrouvé les 625 expériences, Lilo, Stitch, Jumba et Pleakley se sont vus récompensés par des séjours de rêve aux quatre coins de la galaxie. Mais leur repos est de courte durée. Le sinistre Docteur Hamsterviel s'est en effet échappé de prison et a contraint Jumba à créer une nouvelle expérience du nom de Leroy, un frère jumeau maléfique de Stitch. Pour couronner le tout, Hamsterviel s'est mis en tête de le cloner pour monter une petite armée de démons. Bref, les ennuis recommencent… Lilo & Stitch vont alors former leur propre armée avec l'aide des 625 cousins de Stitch…